Метаболическая терапия диабетической полинейропатии ацетил-L-карнитином

В исследовании определено влияние длительного курса (24 нед) ацетил-L-карнитина (Карницетина) в дозе 1500 мг/сут на клинические проявления полинейропатии и микроциркуляторный кровоток у больных сахарным диабетом типа 2 (СД2). Обследованы 45 больных диабетом (22 пациента в основной группе, 23 – в группе сравнения). Продемонстрировано улучшение сенсомотороной чувствительности с 24-й недели терапии и восстановление микроциркуляторного кровотока с 12-й недели терапии под влиянием препарата.

Диабетическая полинейропатия – самое распространенное осложнение сахарного диабета (СД).

Оно встречается в 80% случаев и является ведущей причиной синдрома диабетической стопы и ампутаций у этой группы больных. Распространенность автономной диабетической полинейропатии варьирует от 2,5 до 50% и зависит от возраста больных, длительности СД и диагностических критериев полинейропатии. Клинические проявления ее крайне скудны и зачастую фатальны: безболевой инфаркт миокарда и внезапная смерть.

Наиболее эффективно поддаются лечению доклинические стадии полинейропатии и стадии начальных функциональных изменений. В этом случае прежде всего необходимы компенсация метаболических параметров (строгий контроль гликемии и липидного спектра), а также отказ от вредных привычек, контроль артериального давления и массы тела. Однако это не всегда достижимо у больных СД, к тому же такой контроль недостаточен при органических изменениях, особенно у больных СД типа 2 (СД2), и поли- нейропатия неуклонно прогрессирует даже при компенсации основного заболевания. В связи с этим возникла необходимость в назначении таким пациентам дополнительной метаболической терапии.

Перспективным препаратом для метаболической терапии является ацетил-L-карнитин, действие которого основано на поставке ацетильной группы в цикл Кребса и повышении энергообразования в клетках без увеличения потребности в кислороде. Помимо этого, ацетил-L-карнитин модулирует активность фактора роста нервов, увеличивая число рецепторов к нему, а также различные нейротрансмиттерные системы, включая холинергические и дофаминергические, активирует фермент холинацетилтрансферазу. В дополнение, ацетил-L-карнитин является донатором ацетильных групп во время аэробного гликолиза и участвует в обмене белков и пептидов. Ежедневное употребление с пищей ацетил- L-карнитина не только улучшает митохондриальный метаболизм, но и подавляет оксидативный стресс, активированный возрастом. В экспериментах показан нейропротективный эффект ацетил-L-карнитина в острой фазе инсульта in vivo и in vitro посредством активации системы антиоксидантной защиты. В модели на кроликах с стрептозоцин-индуцированным диабетом ацетил-L-карнитин предотвращал снижение скорости проведения нервного импульса, а также выпадение чувствительности, улучшал ретроградный аксональный транспорт и подавлял клеточный апоптоз. Именно способность ацетил-L-карнитина предупреждать клеточный апоптоз частично объясняет его нейропротективный эффект. В моделях на животных также показан антиноцицептивный эффект ацетил-L-карнитина во время как острой, таки хронической боли после повреждения периферических нервов. Холинергический механизм лежит в основе аналгетического эффекта ацетил-L-карнитин. Терапевтический эффект ацетил-L-карнитина был продемонстрирован в нескольких больших клинических плацебо-контролируемых исследованиях. Выявлено улучшение скорости проведения нервного импульса по чувствительным нервам, а также восстановление порога вибрационной чувствительности в результате длительного курса терапии, что сопровождалось регенерацией нервных волокон и их ремиелинизацией по данным биопсии у больных с диабетической полинейропатией. Эффект препарата оказался дозозависим, а различия в полученных результатах объясняются отличиями в назначаемых дозировках препарата. В другом клиническом исследовании у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) ацетил-L-карнитин улучшал функцию эндотелия и способствовал нормализации артериального давления. В клинических исследованиях у пожилых больных с синдромом хронической усталости применение ацетил-L-карнитина улучшало течение заболевания и общее самочувствие.

Цель

Цель настоящего исследования – определение влияния длительного курса (24 нед) терапии ацетил-L-карнитином в дозировке 1500 мг/сут на клинические проявления поли- нейропатии, а также на микроциркуляторный кровоток и его периферическую иннервацию у больных СД2.

Материал и методы

Выполнено проспективное пилотное рандомизированное исследование без плацебо-контроля. Были включены больные СД2, страдающие сенсомоторной и автономной нейропатиями. Для диагностики осложнений СД использовали клинические методы обследования: оценка симптомов заболевания (выраженность жалоб пациентов, вегетативных расстройств с применением шкалы Total Symptoms Score – TSS), клинико-неврологического дефицита согласно шкале NDS (Neuropathic Disability Scores). Для оценки автономной сердечно-сосудистой нейропатии всем больным выполнены стандартные кардиоваскулярные тесты по методике D.J. Ewing и B.F. Clark. Оценку микроциркуляторного кровотока, а также его периферической вегетативной иннервации проводили с помощью высокочастотной ультразвуковой допплерографии прибором «Минимакс- Допплер-К» (ООО СП «Минимакс», Санкт-Петербург). Исследовали микроциркуляторный кровоток кожи у ногтевого валика пальцев рук в покое, а также в ходе функциональных проб: окклюзионной (манжеточной) и холодовой.

Окклюзионную (манжеточную) пробу проводили для комплексной оценки сосудистой реактивности. Во время пробы на плечо накладывали манжету манометра, в которую нагнетали давление на 20–30 мм рт.ст. выше систолического артериального давления пациента. Компрессию проводили в течение 3 мин, затем следовала быстрая декомпрессия плечевой артерии. В норме после кратковременной окклюзии регистрировалось ускорение кровотока сосудистого русла в 1,5–3 раза относительно исходного значения. В этом случае пробу расценивали как отрицательную. Недостаточный прирост кровотока или его отсутствие расценивали как положительную пробу.

Холодовую пробу выполняли для оценки иннервации сосудов кожи конечностей. Кисть погружали на 1 мин в холодную воду (со льдом) температурой 2–4 °С и регистрировали кровоток в контралатеральной конечности. В норме кровоток во время охлаждения снижался на 30–50%, а после отмены холода возрастал на 20–30% выше исходного.

Все больные получали комплексное лечение по единым стандартам. Базисная терапия заключалась в компенсации метаболических параметров: углеводного обмена таблетированными сахароснижающими препаратами или инсулином, липидного – статинами, а также в нормализации артериального давления гипотензивными препаратами. После включения в исследование пациенты методом фиксированной блоковой рандомизации были поделены на 2 группы: основную и группу сравнения (контрольную). В основной группе дополнительно к стандартному лечению добавляли метаболическую терапию Карницетином (производитель ООО «ПИК-ФАРМА»). Препарат назначали по следующей схеме: по 2 капсулы 3 раза в день во время еды на протяжении 24 нед. (в 1 капсуле 250 мг карнитина, т.е. 1500 мг карнитина в сутки per os). Клинико-инструментальное обследование проводилось исходно, а также после 24 нед. лечения.

Из исследования исключены больные с плохо контролируемым СД (HbAtc ≥10%), острыми осложнениями СД (кетоз, кетоацидоз, гипер- или гипогликемическая кома, лактоацидоз), хроническими заболеваниями в стадии декомпенсации. Пациенты могли принимать обычную для них медикаментозную терапию, если она была постоянной на протяжении не менее 8 нед до начала исследования. За сутки до всех проводимых инструментальных манипуляций из рациона больных исключали алкоголь, кофеин и употребление сигарет.

Все данные представлены как средняя величина ± ошибка средней величины. Для сравнения количественных величин с ненормальным распределением использовались непараметрические методы статистики (критерий Манна–Уитни для независимых переменных, критерий Вилкоксона для связанных пар наблюдений). Критерий Фишера применяли для оценки качественных величин. Значение р≤0,05 расценивали как статистически значимое.

Результаты

Всего в исследование были включены 45 больных СД2 и сенсомоторной и автономной нейропатиями. Исходные клинические характеристики пациентов представлены в табл. 1. Пациенты основной группы (n=22) в дополнение к стандартному лечению получали метаболическую терапию препаратом Карницетин.

Средний возраст пациентов в основной и контрольной группах был 56,1±1,64 и 59,1±1,57 года соответственно. Продолжительность СД2 составила 9,6±1,38 и 11,0±1,42 года соответственно.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов

Примечание. TSS – шкала оценки нейропатических жалоб Total Symptoms Score, NDS – шкала неврологического дефицита Neuropathic Disability Score, СД – сахарный диабет, ИМТ – индекс массы тела, ОХС – общий холестерин, ХС ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности, ХС ЛПВП – холестерин липопротеинов высокой плотности, ТГ – триглицериды.

Симптоматическая сенсомоторная нейропатия диагностирована у всех больных, выраженность клинических жалоб по шкале TSS составила 4,5 балла в основной группе и 3,6 балла в контрольной. В ходе клинико-неврологического осмотра у всех больных выявлена умеренно выраженная нейропатия (11 баллов в основной и 10 баллов в контрольной группе). Автономная сердечно-сосудистая нейропатия выявлена у всех пациентов, доля органической (выраженной) нейропатии в обеих группах составила 36 и 35% соответственно. Все различия между группами были статистически незначимы (р>0,05).

При оценке микроциркуляторного кровотока определено снижение его исходных параметров у всех пациентов как в основной, так и в контрольной группе (табл. 2).

На рис. 1 представлены исходные показатели микроциркуляторного кровотока кисти, микроциркуляторный кровоток снижен.

В ходе проведения окклюзионной (манжеточной) пробы адекватный прирост кровотока (проба отрицательная) зарегистрирован у 13 больных в основной и у 15 пациентов в контрольной группе. У остальных больных (9 и 8 человек соответственно) прирост кровотока был недостаточен или отсутствовал (табл. 3).

На рис. 2 показано, что у пациентки В. во время пробы с реактивной гиперемией отсутствовал прирост кровотока после его кратковременной окклюзии. Во время проведения холодовой пробы адекватное снижение кровотока в 2–3 раза было зарегистрировано только у 6 больных СД из основной группы и у 3 из контрольной. После отмены стимула адекватный прирост на 2–3-й минуте наблюдался у 11 и 8 пациентов соответственно (табл. 4).

На рис. 3 представлены результаты холодовой пробы у пациентки В. Выявлено отсутствие снижения кровотока в ответ на холод и его прироста на отмену холода, т.е. ареактивность кровотока.

Таблица 2. Исходные параметры микроциркуляторного кровотока

Примечание. Здесь и в табл. 3–6, 8: Vаm – усредненная средняя за сердечный цикл скорость кровотока, Vаs – усредненная взвешенная систолическая скорость кровотока, Vаd – усредненная взвешенная диастолическая скорость кровотока.

Таблица 3. Изменение параметров кровотока в ответ на окклюзионную (манжеточную) пробу у больных сахарным диабетом

Рис. 3. Пациентка В. Ареактивность кровотока во время холодовой пробы

Таблица 4. Изменение параметров кровотока во время холодовой пробы у больных сахарным диабетом

Влияние метаболической терапии на сенсомоторную нейропатию

Результативность метаболической терапии препаратом Карницетин оценивали спустя 24 нед лечения. Прежде всего у пациентов основной группы отмечено достоверное уменьшение клинических проявлений сенсомоторной нейропатии (табл. 5).

Таблица 5. Динамика клинических проявлений диабетической сенсомоторной полинейропатии

* – p<0,05 по сравнению с исходными значениями.

Зарегистрировано как уменьшение жалоб, обусловленных полинейропатией (шкала TSS), так и восстановление чувствительности при проведении клинико неврологического осмотра (шкала NDS) (см. табл. 5). Между тем в контрольной группе отмечено прогрессирование сенсомоторной нейропатии на протяжении всего исследования. Положительный результат можно было бы отнести за счет улучшения метаболических параметров, однако достоверных изменений в уровне гликированного гемоглобина не зарегистрировано, а показатели липидограммы имели тенденцию к улучшению в обеих группах больных.

Влияние метаболической терапии на микроциркуляторный кровоток больных сахарным диабетом

В основной группе отмечено улучшение показателей микроциркуляторного кровотока уже на 12-й неделе лечения, эффект сохранялся и на 24-й неделе терапии, тогда как в контрольной группе отмечено его достоверное снижение (табл. 6).

Таким образом, метаболическая терапия Карницетином оказала положительное влияние на параметры микроциркуляторного кровотока больных СД в покое.

Таблица 6. Динамика показателей микроциркуляторного кровотока у больных сахарным диабетом

* – р<0,05 по сравнению с исходными значениями.

Динамика результатов манжеточной (окклюзионной) пробы

Достоверных изменений в основной группе через 12 нед терапии не зарегистрировано, однако спустя 24 нед терапии наблюдалась четкая тенденция к восстановлению нормальной реакции микроциркуляторного кровотока во время проведения манжеточной пробы (рис. 4). В контрольной группе отмечено достоверное увеличение числа положительных проб, т.е. ухудшение ответа на проводимый тест (табл. 7).

Рис. 4. Пациентка В. Прирост кровотока на пробу с реактивной гиперемией. Восстановление адекватной реакции через 24 нед терапии

Результаты манжеточной пробы отражают не только функцию эндотелия, но и микроциркуляторную реактивность в целом, поскольку в постокклюзионном ответе микроциркуляторного кровотока оксид азота вовлечен только частично, наряду с аксональным рефлексом, кальций-активированными калиевыми каналами и другими медиаторами. Следовательно, увеличение микроциркуляторного кровотока указывает не только на восстановление функции эндотелия под влиянием проводимой метаболической терапии, но и на улучшение всей микроциркуляторной реактивности. Можно говорить о замедлении прогрессирования атеросклероза под влиянием препарата.

Таблица 7. Динамика реакции на манжеточную пробу у больных сахарным диабетом

Примечание. * – отличия по сравнению с исходными показателями достоверны (χ2=1,68; р=0,19); ** – отличия по сравнению с исходными показателями достоверны (χ2=7,1; р=0,007).

Динамика микроциркуляторного кровотока в ответ на холодовую пробу

Изменений реактивности микроциркуляторного кровотока в ответ на холодовой стимул не зарегистрировано ни в основной, ни в контрольной группе за весь период наблюдения. Реакция кровотока не изменилась ни на воздействие холода, ни на его отмену (табл. 8). Результаты холодовой пробы определяются состоянием периферической симпатической иннервации микроциркуляторного русла. Таким образом, препарат не оказал достоверного влияния на периферическую симпатическую иннервацию.

Таблица 8. Динамика результатов холодовой пробы у больных сахарным диабетом

Примечание. * – отличия по сравнению с исходными показателями недостоверны (χ2=0,11; р=0,74); ** – отличия по сравнению с исходными показателями недостоверны (χ2=0,38; р=0,54); *** – отличия по сравнению с исходными показателями недостоверны (χ2=0,41; р=0,52).

Обсуждение

Предупреждение развития и прогрессирования поздних осложнений СД и до сегодняшнего дня остается острой, неразрешенной проблемой. Только компенсации углеводного обмена для таких пациентов недостаточно, возлагаются надежды на терапевтический эффект строгой коррекции липидного спектра, артериального давления, контроль массы тела. Однако такая идеальная компенсация всех составляющих метаболического синдрома зачастую недостижима у больных СД2. Нельзя сбрасывать со счетов и феномен «метаболической памяти», когда патологическое воздействие первичной гипергликемии сохраняется даже вопреки ее дальнейшей строгой коррекции. Компенсация всех метаболических параметров оказалась недостижимой и в данной исследуемой группе пациентов на протяжении 24 нед наблюдения.

Большие надежды продолжают возлагать на метаболическую терапию препаратами, в той или иной мере влияющими на патологические звенья развития и прогрессирования поздних осложнений СД. Однако убедительные клинические данные об эффективности таких метаболических препаратов до сих пор не собраны или отсутствуют, что прежде всего объясняется некорректным выбором параметров, оцениваемых в исследованиях. Так, чаще всего определяют влияние метаболического препарата на клинические проявления нейропатии, а зачастую это оказывается недостоверным. В нашем исследовании мы взяли за один из оцениваемых параметров жалобы больных и результаты клинико-неврологического осмотра с применением соответствующих шкал (TSS и NDS). Ацетил-L-карнитин наглядно повлиял на клинические проявления сенсомоторной нейропатии, достоверно улучшил у больных сенсомоторную чувствительность с 24-й недели терапии, в отличие от группы сравнения, в которой проявления сенсомоторной полинейропатии нарастали в течение всего периода исследования. Также был определен микроциркуляторный кровоток у больных диабетической полинейропатией, поскольку его поражение, так называемая микроангиопатия, лежит в основе всех осложнений диабета. Метод высокочастотной ультразвуковой допплерографии, ныне широко доступный в клинической практике, позволил не только оценить количественные характеристики микроциркуляторного кровотока, но и получить его качественные параметры. Изменения микроциркуляторного кровотока во время функциональных проб свидетельствуют о функции эндотелия и о независимых от эндотелия факторах, а также о периферической иннервации микроциркуляторного русла.

Микроциркуляторный кровоток был исходно снижен у всех больных диабетической полинейропатией. Лечение ацетил-L-карнитином привело к увеличению параметров микроциркуляторного кровотока, а в ряде случаев к восстановлению его до нормальной величины.

Исходно положительный ответ на манжеточную (окклюзионную) пробу, т.е. отсутствие прироста кровотока или его недостаточный прирост в ответ на отмену кратковременной окклюзии, зарегистрирован у больных и в основной группе, и в группе сравнения. Реакция кровотока на манжеточную пробу дает комплексное представление о функции эндотелия, эндотелий-независимых факторах и иннервации микроциркуляторного кровотока. Применение ацетил-L- карнитина привело к восстановлению нормальной реакции кровотока уже через 12 нед терапии, однако достоверные различия были достигнуты к 24-й неделе лечения. Такая динамика результатов пробы еще раз свидетельствует об ангио- протективном эффекте ацетил-L-карнитина.

Холодовую пробу выполняли для оценки периферической иннервации микроциркуляторного кровотока. Реакция на холодовой стимул была изменена у большинства пациентов с полинейропатией (у 73% больных в основной и у 87% пациентов в контрольной группе), что свидетельствует о поражении симпатической сосудистой иннервации, поскольку для ответной реакции сегментарной вегетативной нервной системы на температурный фактор характерно отсутствие парасимпатической иннерции микроциркуляторного сосудистого русла дистальных отделов конечностей. По этой причине вазоконстрикторные и вазодилататорные сосудистые реакции осуществляются симпатическими адренергическими эфферентами. Изменения холодовой пробы в обеих группах не достигли статистической достоверности по причине небольшой выборки пациентов. При этом в группе ацетил-L-карнитина через 24 нед терапии отмечалось улучшение холодовой пробы.

В группе сравнения на протяжении всего исследования выявлено как снижение самого микроциркуляторного кровотока, так и дальнейшее нарушение его реактивности в ответ на функциональные пробы, что свидетельствует о дальнейшем прогрессировании микроангиопатии при отсутствии компенсации метаболических параметров и метаболической терапии.

Таким образом, ацетил-L-карнитин продемонстрировал эффективность в лечении диабетической дистальной, сенсомоторной полинейропатии, а также диабетической микроангиопатии.