Состояние системы микроциркуляции у женщин в пери- и постменопаузе, страдающих сахарным диабетом

Проведено изучение состояния эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой реактивности сосудов дистального сосудистого русла у женщин, больных сахарным диабетом, в период пери- и постменопаузы, и определение клинических, биохимических факторов, ассоциированных с ее нарушениями. Исследование дистального сосудистого русла проводилось с помощью допплерографа «Минимакс-допплер К», оснащенного высокочастотными датчиками. Всего обследованы 27 женщин, больных сахарным диабетом 1 и 2 типов (соответственно 10 и 17 человек). Фоновые показатели кровотока дистального сосудистого русла верхних конечностей были снижены в 33% случаев и во многом определялись состоянием тромбоцитарного звена гемостаза. Эндотелийнезависимая реактивность кровотока, оцениваемая при холодовой пробе, у больных СД 1 и 2 типов также преимущественно связана с изменениями тромбоцитарного звена гемостаза. У всех женщин с СД 1 и 2 типов на основании пробы с реактивной гиперемией выявлена эндотелиальная дисфункция, которая определялась изменениями липидного обмена. Кровоток дистального сосудистого русла нижних конечностей страдает в значительно большей степени и раньше, чем кровоток верхних конечностей у больных СД.

За последние несколько десятилетий сахарный диабет (СД) принял масштабы неинфекционной эпидемии. Поражение сосудов дистальных отделов конечностей является одним из самых распространенных поздних осложнений сахарного диабета, которые приводят к ранней инвалидизации больных СД. Среди ведущих механизмов развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД важная роль принадлежит дисфункции сосудистого эндотелия, развивающейся под влиянием ряда факторов. К ним относятся неэнзиматическое гликозилирование, оксидативный стресс, нарушение коагуляционной системы, активация протеинкиназы С и многие другие.

С развитием закономерного угасания гормональной функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы у женщин в период пери- и постменопаузы наблюдается прогрессирование микро- и макрососудистых осложнений СД.

Однако сведения о состоянии микроциркуляции у больных СД в этот возрастной период ограничиваются единичными публикациями и не содержат данных о связи сосудистых поражений с конкретными клиническими и инструментально-лабораторными показателями.

Нарушения функции сосудистого эндотелия у больных СД документированы в клинических исследованиях разными методами, среди которых существенную роль отводят методу высокочастотной ультразвуковой допплерографии.

В связи с этим, было проведено изучение состояния эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой реактивности сосудов дистального сосудистого русла у женщин, больных СД, в период пери- и постменопаузы и определение клинических, биохимических и гормональных факторов, ассоциированных с ее нарушениями.

Методика исследования

Обследованы 27 женщин в период пери- и постменопаузы с СД 1 и 2 типов (соответственно 10 и 17 человек) в возрасте 45—55 лет.

Всем больным проводились измерения индекса массы тела (ИМТ), соотношения объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ).

О наступлении периода пери- и постменопаузы судили на основании появления клинических симптомов нейровегетативных и психоэмоциональных расстройств, выраженность которых оценивалась по значению модифицированного менопаузального индекса (В. И. Кулаков и соавт.), а также на основании изменений менструального цикла.

Наступление периода пери- и постменопаузы у больных было подтверждено результатами гормональных показателей.

Определение уровней гонадотропинов (лютропина (ЛГ), фоллитропина (ФСГ)) и половых гормонов (прогестерона (ПР), эстрадиола (Е2), тестостерона (Т)) в сыворотке крови выполнялось с помощью иммуноферментного метода на анализаторе «SТАТ FАХ-2100».

Типирование липидов, изучение показателей гемостаза (протромбинового индекса (ПТИ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), фибриногена методом Рутберг, протеина С (парус-тест), антитромбина Ш) проводилось реактивами фирмы «Hoffman La Roche » на биохимическом анализаторе «Hitachi-902», реактивами «Технология-—Стандарт» на приборе «Option 4» фирмы «bio Mericux». Клинический анализ крови с гистограммой тромбоцитов выполнялись на гематологическом счетчике КХ —21.

Агрегационная способность тромбоцитов in vitro оценивалась при помощи импедансного агрегометра АИ-300 с АДФ (5 мкМ) фирмы «Sigma».

Исследование дистального сосудистого русла проводилось с помощью допплерографа «Минимакс-—допплер К» (ООО «СП Минимакс», Россия), оснащенного высокочастотными датчиками 20—25 МГц. Кровоток исследовался в стандартных точках у ногтевого валика пальцев кистей и стоп. Проводилось измерение фоновых параметров кровотока (максимальной систолической скорости кровотока и резистивных индексов), а также изучалось состояние дистального сосудистого русла после проб с реактивной гиперемией, тепловой и холодовой проб.

При пробе с реактивной гиперемией компрессия создавалась путем нагнетания в манжетку, наложенную на область плеча, давления 200 мм. рт. ст. на 3 минуты. Оценка кровотока проводилась на той же конечности через 30, 60 и 300 секунд.

Измерение кровотока при выполнении тепловой и холодовой проб осуществлялось на противоположной конечности через 60, 120 и 300 секунд после погружения кисти или стопы в ванночку с водой различной температуры — 45°С и 10°С соответственно на 3 минуты.

Для исключения патологии магистральных артерий верхних и нижних конечностей у всех больных исследовался кровоток по лучевой, локтевой и задней большеберцовой артериям при помощи допплерографа «Минимакс-допплер К» датчиками с частотой 5—10 МГц.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием параметрических и непараметрических методов, дисперсионного анализа (Е-критерий), заложенных в электронном пакете программы STATISTICA 6.0.

Результаты исследования и обсуждение

Две группы больных СД 1 и 2 типов были сопоставимы по возрасту, продолжительности и степени компенсации заболевания, длительности периода пери и постменопаузы, выраженности клинических симптомов нейровегетативных и психоэмоциональных расстройств, оцененных по менопаузальному индексу.

При изучении показателей липидного спектра у больных СД 2 типа были выявлены более высокие уровни значений общего холестерина (общ Хс), холестерина липопротеидов низкой плотности (Хс ЛПНП), коэффициента атерогенности (КА), а также снижение уровней холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс ЛПВП) по сравнению с больными СД 1 типа.

Эти результаты оказались статистически достоверными (табл. 1) и, вероятно, связаны с имеющимися в группе больных СД 2 типа висцеральным типом ожирения и инсулинорезистентностью.

Достоверно значимых различий в системе гемореологии, согласно полученным данным, не обнаружено (табл. 2).

У 7 женщин, страдающих СД 1 типа, регистрировался неизмененный кровоток дистального сосудистого русла верхних конечностей. Значение исходной максимальной систолической скорости кровотока в среднем составило 5,84±1,13 см/с. У 3 человек отмечалось снижение этого показателя (1,8±0,47 мм/с) на кистях.

У большинства женщин, страдающих СД 2 типа (64,7%), фоновая систолическая скорость кровотока верхних конечностей составила 6,07±0,8 см/с и достоверно не отличалась от значений этого показателя у больных СД 1 типа. Только у 6 женщин было выявлено снижение кровотока (2,38±0,32 см/с). Таким образом, при СД 1 и 2 типов фоновые значения скоростей кровотока дистального сосудистого русла верхних конечностей были в пределах нормальных значений в большинстве случаев.

При анализе полученных данных у больных СД 1 типа была выявлена обратная зависимость систолической скорости кровотока от амплитуды агрегации тромбоцитов с АДФ in vitro (2,71±0,9 и 3,91±0,82 Ом при исходно нормальном и сниженном кровотоке соответственно; F-критерий=3,2; р<0,05), а также скорости агрегации тромбоцитов с АДФ (0,57±0,09 и 0,68±0,07 Ом/с соответственно; F-критерий=3,8; р<0,05).

Тенденция к зависимости фоновой скорости кровотока от амплитуды индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов in vitro также была выявлена у пациенток с СД 2 типа (2,4±0,36 и 3,67±0,91 Ом при исходно нормальной и сниженной скорости кровотока соответственно; Е-критерий=2,48; р<0,1). В целом, у больных СД 1 и 2 типов исходные показатели кровотока во многом определялись агрегационной способностью тромбоцитов.

В ответ на холодовую пробу, определяющую эндотелийнезависимую реактивность, у четырех больных СД 1 типа с исходно нормальной скоростью кровотока на кистях было выявлено парадоксальное повышение показателей кровотока на 64,19±21,46%. Парадоксальный прирост кровотока (на 118,05±31,8%) также имел место у всех больных со сниженной исходной скоростью кровотока.

При СД 2 типа парадоксальная реакция в ответ на холодовую пробу отмечалась у всех больных со сниженным фоновым кровотоком на кистях, как и при СД 1 типа, и у 50% больных с нормальной исходной скоростью кровотока (прирост кровотока на 87,64±13,32% и 197,8±28,15% соответственно), т. е. измененный ответ кровотока дистального сосудистого русла верхних конечностей в виде парадоксальной реакции наблюдался у больных СД различных типов.

В группе женщин, страдающих СД 1 типа, с неизмененной исходной скоростью кровотока на кистях парадоксальная реакция при проведении холодовой пробы зависела от морфологических особенностей тромбоцитарного звена гемостаза — среднего объемa тромбоцитов (MPV=9,1 fl и 10,95 fl при снижении кровотока и парадоксальном приросте в ответ на пробу соответственно; F-критерий=5,32; р<0,05) и % крупных тромбоцитов (Р-LCR=0,19 и 0,32 соответственно; F-критерий=5,39; р<0,05).

Что касается больных СД 2 типа, то ответная реакция кровотока на холодовую пробу имела тенденцию к зависимости от уровня антитромбина-Ш в сыворотке крови (125,01±0,9% и 104,20±0,9% при снижении кровотока и парадоксальном ответе на пробу соответственно; Ё-критерий =3,89; р<0,077).

Таким образом, парадоксальная реакция дистального сосудистого русла верхних конечностей в ответ на холодовую пробу у женщин больных СД разных типов в пери- и постменопаузе преимущественно была связана с особенностями морфологической структуры тромбоцитов, их адгезивной и агрегационной способности, причем при СД 2 типа дополнительными факторами являлись изменения в коагуляционном и антикоагуляционном звеньях гемостаза.

При проведении тепловой пробы адекватный прирост кровотока дистального сосудистого русла верхних конечностей у больных СД 1 и 2 типов был зарегистрирован только в двух случаях.

У всех женщин, страдающих СД 1 типа, в ответ на тепловую пробу были выявлены недостаточные и пролонгированные реакции кровотока (прирост кровотока в среднем на 24,17±9,72%).

В группе женщин, страдающих СД 2 типа, в 3 случаях регистрировалась парадоксальная реакция в виде снижения кровотока (в среднем на 36,42±8,36%), а у 4 человек выявлена ареактивность дистального сосудистого русла верхних конечностей в ответ на тепловую пробу.

Обращает на себя внимание тот факт, что вазоконстрикторные реакции кровотока на кистях в ответ на тепловую пробу наблюдались только в группе больных СД 2 типа и имели зависимость от ИМТ (27,69±0,8 и 34,87±0,9 при приросте кровотока и парадоксальном снижении в ответ на пробу соответственно; F=8,98; р<0,01), а также от уровня ТГ (1,07±0,07 и 3,53±0,6 ммоль/л при повышении кровотока и парадоксальной вазоконстрикции соответственно; Е=3,25; р<0,05) и фибриногена (2,93±0,4 и 3,87±0,8 г/л соответственно; Е=10,68; р<0,01) в сыворотке крови.

Результаты исследования показали, что ареактивность дистального сосудистого русла верхних конечностей при проведении тепловой пробы также была связана с изменениями показателей липидного обмена. Отсутствие реакции кровотока на тепловую пробу наблюдалось у больных со сниженным уровнем холестерина ЛПВП в сыворотке крови (1,76±0,07 и 1,26±0,03 ммоль/л при приросте кровотока и ареактивности дистального сосудистого русла соответственно; F=4,06; p<0,05).

При изучении эндотелийзависимой реактивности сосудов на основании пробы с реактивной гиперемией было выявлено, что в группе больных СД 1 типа в большинстве случаев прирост кровотока на кистях был недостаточным и пролонгированным во времени (в среднем повышение скоростных показателей кровотока на 56,6%). У 2 женщин с нормальной исходной скоростью кровотока в ответ на пробу с реактивной гиперемией определялись парадоксальные вазоконстрикторные реакции.

У 59% больных СД 2 типа также регистрировался недостаточный и замедленный прирост кровотока на кистях в ответ на проводимую пробу. В остальных случаях при неизмененных исходных параметрах кровотока наблюдалась пародоксальная вазоконстрикция. Следовательно, эндотелиальная дисфункция выявлялась у всех больных СД как 1, так и 2 типов на основании пробы с реактивной гиперемией.

У женщин, страдающих СД, вазоконстрикторные реакции кровотока в ответ на пробу с реактивной гиперемией были связаны с ИМТ и уровнем липидов в сыворотке крови. Так, у больных СД 1 типа парадоксальное эндотелийзависимое снижение кровотока наблюдалось при достоверно более высоком уровне ТГ (0,90±0,03 и 1,71±0,05 ммоль/л при парадоксальной вазоконстрикции и приросте кровотока соответственно; F=16,03; р<0,01) и Хс ЛПОНП в сыворотке крови (0,42±0,08 и 0,78±0,07 ммоль/л соответственно; F=14,12; p<0,01).

Что касается больных СД 2 типа, то вазоконстрикторные реакции выявлялись при сочетании висцерального типа ожирения с более высоким уровнем ТГ в сыворотке крови, либо сниженным уровнем холестерина ЛИВП по сравнению с остальными женщинами в этой группе (F-критерий=2,86 и 2,6 соответственно; р<0,05).

Следовательно, при проведении пробы с реактивной гиперемией, отражающей эндотелийзависимую реактивность сосудов, эндотелиальная дисфункция была выявлена у всех больных СД 1 и 2 типов.

При исследовании кровотока дистального сосудистого русла стоп у всех без исключения женщин, страдающих СД 1 и 2 типов, зарегистрировалось значительное снижение исходных показателей кровотока, причем достоверных различий в группах больных со сниженными и нормальными показателями кровотока на кистях выявлено не было (табл. 3).

В ответ на холодовую пробу у всех больных СД 1 типа, а также у всех больных СД 2 типа со сниженным фоновым кровотоком на кистях выявлялась ареактивность дистального сосудистого русла стоп. Однако при нормальной исходной скорости кровотока на кистях у больных СД 2 типа в большинстве случаев (72%) регистрировался парадоксальный прирост кровотока стоп. Только у 2 женщин в этой группе наблюдалась ареактивность дистального сосудистого русла нижних конечностей при проведении данной пробы.

При проведении тепловой пробы на стопах у больных СД 1 типа в большинстве случаев (70%) выявлен недостаточный и замедленный прирост кровотока (в среднем на 72,7±20,8%), как и при исследовании дистального сосудистого русла кистей. Только у 3 женщин наблюдалось парадоксальное снижение кровотока (на 28,8±10,2%).

Результаты исследования выявили, что у больных СД 1 типа вазоконстрикторные реакции кровотока дистального сосудистого русла нижних конечностей в ответ на тепловую пробу имеют тенденцию к зависимости от показателей липидного спектра сыворотки крови, как и на верхних конечностях. Парадоксальное снижение кровотока наблюдалось при более высоком уровне общего холестерина (4,75±0,2 и 5,42±0,3 ммоль/л при вазоконстрикции и приросте кровотока соответственно; F=4,44; р<0,09) и холестерина ЛПНП (2,49±0,2 и 2,93±0,4 ммолы/Л соответственно; F=3,75; p<0,1).

Что касается больных СД 2 типа, то у всех женщин со сниженным фоновым кровотоком на кистях и у 36% больных с нормальными исходными показателями кровотока верхних конечностей выявлена ареактивность дистального сосудистого русла стоп в ответ на тепловую пробу. В остальных случаях прирост кровотока был недостаточным и пролонгированным во времени.

Выводы

У всех женщин в пери- и постменопаузе, страдающих СД 1 и 2 типов, определялась эндотелиальная дисфункция сосудистого русла.

Выявлена зависимость фоновых показателей дистального кровотока верхних конечностей от состояния тромбоцитарного звена гемостаза, а сосудистая реактивность при проведении эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых проб во многом определялась особенностями липидного обмена.

Кровоток дистального сосудистого русла нижних конечностей страдает в значительно большей степени и раньше, чем кровоток верхних конечностей у больных СД 1 и 2 типов.

В качестве иллюстрации приводится пример больной К. 52 лет, с СД 2, имеющей висцеральный тип ожирения (ИМТ=33,16), дислипидемию. Период постменопаузы — 5 лет.

Фоновая скорость кровотока дистального сосудистого русла, определяемая у ногтевого валика пальцев кистей, была повышенной и составила 11,57 мм/с (рис. 1). В ответ на холодовую пробу на 1 минуте зарегистрировано парадоксальное повышение систолической скорости кровотока дистального сосудистого русла верхних конечностей на 55% (рис. 2). КЗ минуте кровоток не восстановился до исходных значений.

При проведении тепловой пробы на кистях выявлено парадоксальное снижение кровотока на 21% на 1 минуте (рис. 3).

В ответ на пробу с реактивной гиперемией также зарегистрирована парадоксальная вазоконстрикция. Кровоток оставался пониженным и на 3 минуте исследования (рис. 4).

Исходная скорость кровотока стоп была значительно сниженной (1,37 мм/с) (рис. 5). При проведении холодовой и тепловой проб на стопах выявлена ареактивность дистального сосудистого русла (рис. 6).

Таким образом, при исходно повышенной скорости кровотока дистального сосудистого русла верхних конечностей имеют место парадоксальные реакции при проведении как эндотелийнезависимых, так и эндотелийзависимых проб. Кроме того, у больной наблюдается значительное снижение исходного кровотока стоп и ареактивность в ответ на проводимые пробы.