Минимакс - Доказательная медицина

Состояние микроциркуляторного русла при использовании низкомолекулярных гепаринов для профилактики послеоперационных тромботических осложнений

Авторы статьи:

Состояние микроциркуляторного русла при использовании низкомолекулярных гепаринов для профилактики послеоперационных тромботических осложнений
Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет, Кафедра хирургии; Больница Святого Великомученика Георгия

В статье рассматриваются вопросы влияния препаратов класса прямых антикоагулянтов (стандартный гепарин и его низкомолекулярные производные) на функциональное состояние микроциркуляторного русла. С целью изучения данного аспекта фармакологического действия лекарственных средств было обследовано 117 человек с различной ортопедо-травматологической патологией, получавших гепаринопрофилактику тромботических осложнений перед различными ортопедическими и травматологическими операциями. Исследование параметров микрогемодинамики проводилось посредством ультразвуковой допплерографии с использованием ультразвукового допплерографа «МИНИМАКС—ДОППЛЕР- К». В ходе работы получены результаты, подтверждающие наличие у препаратов гепариновой группы эффекта улучшения функциональных параметров микрососудистого русла.

Введение

Тромбоз глубоких вен нижних конечностей и связанная с ним тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА) представляют серьёзную проблему, с которой приходится достаточно часто сталкиваться практикующим врачам, особенно хирургического и ортопедо-травматологического профиля. Массивная ТЭЛА (поражение лёгочного ствола и главных лёгочных артерий) является одной из частых причин возникновения фатальных осложнений у больных в стационарах преимущественно хирургического профиля. Если больной переживает острый эпизод ТЭЛА, ему угрожает развитие хронической гипертензии малого круга кровообращения с прогрессирующей сердечно-лёгочной недостаточностью. Распространённый тромбоз глубоких вен нижних конечностей и таза в долгосрочной перспективе ведёт к образованию посттромботической болезни, приводящей к хронической венозной недостаточности, что существенно снижает трудоспособность и качество жизни пациентов.

Число больных с тромбоэмболическими осложнениями основного заболевания растёт с каждым годом Н. Н. Александров и соавт. подчёркивают, что истинные размеры послеоперационной «эмбологенной эпидемии» трудно представить, так как зачастую регистрируются только случаи смертельных исходов. Следует помнить, что секционные данные, касающиеся смертельных тромбоэмболий, не отражают истинную частоту тромбоэмболий, так как большинство из них заканчивается спонтанным лизисом тромба и протекает незаметно как для врача, так и для пациента.

Второе после ТЭЛА грозное осложнение тромбоза глубоких вен — посттромботическая болезнь - возникает у 35—69% больных в течение первых трех лет и у 49-90% - в течение 5—10 лет. Венозные трофические язвы возникают примерно у 25% больных, страдавших тромбозом глубоких вен. У больных высокого и умеренного риска стоимость диагностического скрининга тромбоза глубоких вен с использованием специальных диагностических методов (исследование с меченным фибриногеном, компрессионное дуплексное сканирование или флебография) и последующего лечения уже развившихся тромбоэмболических осложнений настолько высока, что применяемые в настоящее время методы первичной профилактики являются экономически оправданными с позиции минимизации расходов на лечение. Степень риска тромботических осложнений увеличивается с возрастом, при ожирении, злокачественных новообразованиях, тромбозе глубоких вен и ТЭЛА в анамнезе, варикозном расширении вен и повторных оперативных вмешательствах. Также имеет значение характер лечебных мероприятий (продолжительность операции, тип анестезии), длительность постельного режима до и после операции, уровень гидратации и наличие гнойно-септических осложнений.

По данным статистических исследований, наиболее часто тромботические осложнения возникают в послеоперационном периоде у больных ортопедотравматологического профиля. Их частота, по данным литературы, колеблется в широких пределах: от 3,4 до 50,0%, что объясняется различной степенью настороженности и использованием разных способов диагностики — от констатации клинических проявлений, до проведения фибриногенового теста. С помощью последнего О. Вег?4у1$ продемонстрировал, что после общехирургических операций тромботические осложнения встречаются в 29% случаев, после урологических - в 38%, а после тяжелых ортопедических вмешательств — в 50% и более, в то время как на основании клинической симптоматики послеоперационный тромбоз глубоких вен нижних конечностей констатируется только у 3% больных.

R.J. Quinet и E.J. Winters оценивают частоту тромбоза глубоких вен после эндопротезирования тазобедренного cycтaвa B 25%. J. Harrison c coaвтopaми считают его самым частым осложнением данной операции. О.Е. Dahl предупреждает о том, что у подобных больных возможно бессимптомное течение, и тромб в легочной артерии может обнаружиться лишь на аутопсии. У.-Н. Kim и J.-S. Suh на основании анализа ряда зарубежных публикаций нашли, что без профилактической терапии это осложнение может развиться у 35—60% больных, причем у 2—16% — с явлениями тромбоэмболии легочной артерии, в том числе у 2,0-3,4% — c летальным исходом. S. Begentz пишет, что от ТЭЛА погибают около 2% больных после плановых операций на тазобедренном суставе. Е. Campling и Н. Devlin считают её основной причиной смерти больных после эндопротезирования тазобедренного сустава. Опасность развития смертельной эмболии существует как минимум 30 дней после операции.

Таким образом, актуальность и своевременность широкого внедрения профилактики развития послеоперационных флеботромбозов не вызывает сомнений.

Фармакологические средства, используемые с целью профилактики тромбоза глубоких вен, представлены низкомолекулярными декстранами (реополиглюкин, реомакродекс), дезагрегантами (в основном аспирин), обычным нефракционированным гепарином (НФГ) и низкомолекулярными гепаринами (НМГ), а также непрямыми антикоагулянтами.

Кроме того, существует достаточно большое количество методов так называемой неспецифической или физической профилактики послеоперационных тромбозов, к которым относятся методы физического воздействия, направленные на устранение застоя крови и активизацию кровообращения.

Однако на настоящий момент наиболее популярным и эффективным методом профилактики тромботических состояний является применение НМГ.

Данные многочисленных мультицентровых исследований НМГ доказали, что эти препараты по эффективности и безопасности в 2—3 раза превосходят НФГ. По данным Европейского исследования, применение фраксипарина снижает частоту летальной ТЭЛА с 0,36 до 0,09%, в то время как при использовании нефракционированного гепарина этот показатель был равен 0,18%.

Однако в большинстве публикаций, посвящённых проблеме профилактики развития послеоперационных флеботромбозов, действие различных фармакологических препаратов оценивается лишь с точки зрения их воздействия на коагуляционные свойства крови и уровень тромботического напряжения системы гемостаза, оставляя аспекты воздействия данных препаратов на функциональное состояние микрососудистого русла без должного внимания. В то же время указания на достоверную эффективность применения НМГ при лечении нарушений микроциркуляции в почках у больных с нефропатиями различного генеза привели к мысли о необходимости исследования влияния препаратов этого класса на функциональное состояние микроциркуляторного русла пациента.

Материалы и методы

С целью изучения влияния препаратов, относящихся к классу прямых антикоагулянтов, а именно НФГ и НМГ (эноксипарин, дальтепарин), на функциональное состояние микроциркуляторного русла пациента нами использовался прибор для компьютеризированного допплерографического исследования кровотока «Минимакс-Допплер-К», разработанный и созданный фирмой «ООО СП МИНИМАКС» (Санкт-Петербург).

Было обследовано 117 пациентов (57 мужчин и 60 женщин), находившихся на стационарном лечении в ортопедо-травматологическом отделении больницы Святого Великомученика Георгия и подвергнувшихся оперативному лечению. Средний возраст обследованных составил 52,34±17,26 года (мужчин - 49,61±18,85, а женщин - 54,93±15,27 года).

Всем пациентам проводилась профилактика развития тромботических осложнений НФГ или НМГ.

Основными показаниями к профилактическому использованию гепаринов были пожилой и старческий возраст, избыточная масса тела, нарушения липидного обмена (гиперхолестеринемия, гипербеталипопротеидемия); распространённый атеросклероз, сопутствующая кардиальная патология (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, мерцательная аритмия, сердечная недостаточность), сахарный диабет [ или П типа, эпизоды флеботромбозов в анамнезе, варикозная болезнь вен нижних конечностей, длительная иммобилизация нижних конечностей или длительный постельный режим в послеоперационном периоде.

Для проведения запланированного исследования все больные были разделены на 4 группы, по 30 человек в каждой.

Первая группа пациентов получала с профилактической целью инъекции 2500 МЕ НМГ дальтепарина натрия (фрагмина) или 5000 МЕ этого препарата (в пересчёте на анти-Ха активность), в зависимости от степени риска возникновения тромбоза, определяемой по рекомендациям Российского консенсуса 2000 года. В группе было 17 (56,6%) мужчин и 13 (43,4%) женщин. Средний возраст пациентов составил 48,67±19,53 года, средний возраст мужчин - 42,58±20,39 года, женщин - 56,61±15,70 года. По структуре основной патологии указанная группа разделилась следующим образом: по поводу травматических повреждений верхних конечностей и плечевого пояса были госпитализированы 9 мужчин (30%) и 6 женщин (20%), травмы нижних конечностей и тазового кольца – 4 (13,3%) мужчин и 3 (10%) женщин, группа лиц, страдающих ортопедической патологией, состояла из 4 мужчин и 4 женщин (по 13,3% соответственно).

Вторая группа пациентов получала с профилактической целью инъекции 20 мг НМГ эноксипарина натрия (клексана) или 40 мг этого препарата (в пересчёте на анти-Ха активность), в зависимости от степени риска возникновения тромбоза, определяемой по рекомендациям Российского консенсуса 2000 года. В группе было 12 (40%) мужчин и 18 (60%) женщин. Средний возраст пациентов составил 53,36±17,18 года, средний возраст мужчин - 46,16±17,12 года, женщин - 58,16±15,91 года. По структуре основной патологии группа разделилась следующим образом: по поводу травматических повреждений верхних конечностей и плечевого пояса были госпитализированы 5 мужчин (16,7%) и 7 женщин (23,3%), травмы нижних конечностей и тазового кольца — 3 (10%) мужчин и 5 (16,7%) женщин, группа лиц страдающих ортопедической патологией состояла из 4 мужчин (13,3%) и 6 женщин (20%).

Третья группа пациентов получала с профилактической целью инъекции 2500 МЕ или 5000 МЕ НФГ (в пересчёте на анти-Ха активность) в зависимости от степени риска возникновения тромбоза, определяемой по рекомендациям Российского консенсуса 2000 года. В группе было 12 (44,4%) мужчин и 15 (55,6%) женщин. Средний возраст пациентов составил 59,44±14,72 года, средний возраст мужчин - 62±15,17года, женщин - 57,4±14,54 года. По структуре основной патологии группа разделилась следующим образом: по поводу травматических повреждений верхних конечностей и плечевого пояса были госпитализированы 6 мужчин (22,2%) и 7 женщин (25,9%), травмы нижних конечностей и тазового кольца – 3 (11,1%) мужчин и 4 (14,8%) женщины, группа лиц, страдающих ортопедической патологией, состояла из 3 мужчин (11,1%) и 4 женщин (14,8%).

Лица, включённые четвёртую группу (30 человек), получали инъекции 0,9% раствора хлорида натрия в качестве плацебо и данные, полученные в ходе стандартного допплерографического обследования, методика которого описана ниже, пациентов этой группы использовались для контроля адекватности и степени выраженности изменений допплерографических параметров микрососудистого кровотока у пациентов остальных групп. Средний возраст больных, составивших данную категорию, составил 46,2±15,69 года. Средний возраст мужчин (16 человек) составил 46,5±18,58 года, женщин (14 человек) — 45,86±12,26 года. По поводу различных травм верхних конечностей и плечевого пояса в стационар вынуждены были обратиться 7 мужчин (23,3%) и 6 женщин (20%). По поводу травм нижних конечностей и тазового кольца стационарное лечение получали 4 мужчины (13,3%) и 5 женщин (16,7%). Контингент ортопедических больных состоял из 5 представителей мужского (16,7%) и 3 (10%) — женского пола.

Следует отметить, что большинство из 117 пациентов являются лицами активного возраста, а доля лиц моложе 50 лет составила 41,02% от всего числа обследованных пациентов. Общая доля заболеваний и повреждений верхних конечностей и плечевого пояса составила 45,30%, а нижних конечностей и тазового кольца — 26,50%. Травматологическая патология составила в данном исследовании 71,8%, а ортопедическая — 28,20%.

Измерение допплерографических показателей функционального состояния микрососудистого русла у пациентов всех четырёх групп проводилось при помощи компьютеризированного прибора для ультразвукового допплерографического исследования кровотока «МИНИМАКС — ДОППЛЕР - К», разработанного и изготовленного сотрудниками петербургской фирмы «ООО. СП. МИНИМАКС» в 1995 году.

Точками определения функциональных параметров микрогемодинамики служили красная кайма нижней губы и область ногтевого валика первого пальца кисти. Определялись следующие параметры микроциркуляции: характер звукового допплеровского сигнала; форма допплерограммы; распределение частот в допплерограмме; направление кровотока; значения линейной и объёмной скоростей кровотока (максимальная систолическая и конечная диастолическая скорости, средняя скорость за один сердечный цикл); индексы кровотока (индекс Пурселло, индекс Стьюарта, индекс пульсации (Гослинга)).

Все пациенты проходили обследование 6 раз. Первое исследование осуществлялось непосредственно перед введением того или иного лекарственного средства и проводилось с целью определения исходного (базового) уровня функционального состояния микроциркуляторного русла. Следующие временные «точки» исследования были определены нами с интервалом в один час, то есть измерения проводились спустя 1, 2, 3, 4 и 5 часов от момента введения препарата. Данная схема проведения исследования, по нашему мнению, обладает достаточной степенью достоверности для демонстрации динамики функционального состояния микроциркуляторного русла при использовании как НФГ, так и НМГ.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием методов описательной статистики. С целью определения достоверности разности показателей состояния микрососудистого кровотока в различные временные отрезки использован критерий Стьюдента (двухвыборочный t-тест с разными дисперсиями). Достоверной считалась разность показателей при значениях р < 0,05, которые приняты в медико-биологических исследованиях. Для проведения расчетов и графического отображения данных нами был использован пакет программного обеспечения ЕХСЕL, 2000.

Результаты исследования

Результаты исследования изменения параметров микроциркуляторного русла в 1-й группе больных (НМГ дальтепарин) свидетельствовали о превалировании увеличения линейных показателей кровотока в микрососудах над объёмными (115 и 70% соответственно). Время наступления максимального увеличения параметров микроциркуляторного русла составило 5 — 6 часов (Pис. 1).

Состояние микроциркуляторного русла при использовании низкомолекулярных гепаринов для профилактики послеоперационных тромботических осложнений

При введении эноксипарина (2-я группа пациентов) выявлено, что препарат достаточно равномерно изменяет все исследованные показатели, с незначительным превалированием увеличения линейных скоростей кровотока над объёмными (рис. 2). Так увеличение линейных скоростей кровотока составило в среднем 100%, объёмных — порядка 80%. Увеличение пульсаторного индекса составило 64,45%, уменьшение резистивного индекса -— 24,95%.

Временные показатели (скорость развития максимальных изменений от момента введения препарата) были в данном случае меньшими, по сравнению с дельтапарином и составили 3—4 часа.

Состояние микроциркуляторного русла при использовании низкомолекулярных гепаринов для профилактики послеоперационных тромботических осложнений

Графическое отображение изменения параметров функционирования микроциркуляторного русла пациентов, получавших НФГ (3-я группа больных) представлено на рисунке 3. Налицо аналогичная предыдущим динамика показателей, однако степень выраженности этих изменений значительно меньше, так же отмечается несколько меньшее время развития максимальных изменений микроциркуляции и меньшая общая длительность описанного эффекта.

Состояние микроциркуляторного русла при использовании низкомолекулярных гепаринов для профилактики послеоперационных тромботических осложнений

В целом при анализе результатов исследования в трех группах больных следует отметить, что максимальная степень роста основных параметров микроциркуляции отмечалась с 3-го по 4-й час исследования, к 5-мy часу определялась значимая тенденция к снижению исследованных показателей. Наибольшая длительность реологического эффекта отмечалась у дальтепарина: к 5-му часу большинство показателей находились в периоде прироста или в стадии плато, не выказывая тенденции к снижению.

Обсуждение результатов

Проведенные исследования продемонстрировали, что препаратам гепаринового ряда свойственен так называемый прореологический эффект, выражающийся в воздействии на основные показатели функционального состояния микроциркуляторного русла.

Под воздействием этих лекарственных средств увеличиваются линейные и объёмные скорости кровотока, улучшаются упруго-эластические свойства артериолярного звена микрососудистого кровеносного русла, снижается показатель периферического сопротивления микрососудов, находящихся дистальнее точки локации. Описанный эффект в максимальной степени выражен у НМГ (дальтепарин, эноксипарин), в несколько меньшей степени — у НФГ.

Средняя продолжительность нарастания показателей составила 3—4 часа от момента введения препарата, ясная тенденция к снижению измерявшихся данных проявляла себя на 5-м-6м часах исследования. Максимальной длительностью эффекта обладал дальтепарин, минимальной - НФГ.

Контроль динамики показателей функционального состояния микроциркуляторного русла при помощи плацебо и статистическая обработка полученных данных подтверждают достоверность результатов исследования.

Применение НМГ в клинике с целью профилактики развития тромботических осложнений является в настоящее время «золотым стандартом» превентивной медицины в большинстве развитых стран мира. В настоящее время данный способ профилактики находит всё более широкое применение и на территории России. Одной из основных причин, мешающих более активному внедрению предоперационной профилактики тромботических осложнений, является страх оперирующих врачей перед повышенной кровоточивостью тканей во время операции и в раннем послеоперационном периоде на фоне введения гепарина.

Использование полученных в результате настоящего исследования данных позволяет разработать предложения по оптимизации применения НМГ для снижения уровня кровоточивости тканей при достижении ими желаемого антитромботического эффекта. Это будет способствовать более широкому внедрению НМГ как наиболее эффективных и безопасных средств профилактики развития послеоперационных тромбозов глубоких вен нижних — конечностей у пациентов преклонного возраста или других лиц, входящих в группы риска развития тромботических осложнений.

Итоги проведённой работы ставят перед исследователями новые задачи по изучению механизмов влияния препаратов гепаринового ряда на микрососудистое русло пациента, открывая новые возможности в использовании этого класса лекарственных средств в различных областях современной медицины.

Выводы

1. НМГ влияют на функциональное состояние микроциркуляторного русла пациента, приводя к увеличению линейных и объёмных скоростей микрососудистого кровотока, увеличению пульсаторного и снижению резистивного индекса.

2. Максимальными степенью выраженности и длительностью изменений линейных скоростей кровотока обладает у дальтепарина, объёмных у эноксипарина.

3. Описанные для НМГ эффекты характерны и для НФГ, однако степень их выраженности значительно меньше, а длительность минимальна.

Все статьи

Хирургия, нейрохирургия

Стоматология, ЧЛХ

Эндокринология

Травматология

Флебология, заболевания нижних конечностей

©1992 - 2019 All rights reserved | "Минимакс"